Bibliografía — CROMIX

Nota metodológica.Methodological note.Nota metodològica. Las referencias recogen las fuentes primarias y revisiones sistemáticas de mayor relevancia para cada condición. Los datos de prevalencia, porcentajes de comorbilidad y cifras de tratamiento citados en CROMIX proceden de las publicaciones listadas. Para condiciones ultrarraras (menos de 100 casos descritos) se incluyen series de casos o revisiones narrativas por ausencia de estudios epidemiológicos mayores. Los enlaces apuntan a PubMed, GeneReviews (NCBI) u OMIM.References include the most relevant primary sources and systematic reviews for each condition. Prevalence data, comorbidity percentages and treatment figures cited in CROMIX come from the listed publications. For ultra-rare conditions (fewer than 100 described cases), case series or narrative reviews are included due to the absence of major epidemiological studies. Links point to PubMed, GeneReviews (NCBI) or OMIM.Les referències recullen les fonts primàries i revisions sistemàtiques de major rellevància per a cada condició. Les dades de prevalença, percentatges de comorbiditat i xifres de tractament citats a CROMIX provenen de les publicacions llistades. Per a condicions ultrarares (menys de 100 casos descrits) s'inclouen sèries de casos o revisions narratives per absència d'estudis epidemiològics majors. Els enllaços apunten a PubMed, GeneReviews (NCBI) o OMIM.

Cromosomopatías de cromosomas sexualesSex chromosome disordersCromosomopatíes de cromosomes sexuals

Síndrome de Klinefelter y variantes 47,XXY · 48,XXXY · 48,XXYY · 49,XXXXY

Prevalencia 1:500–600 varones · TDAH 25–63% · Dificultades de aprendizaje 50–85%

1
Groth KA, Skakkebæk A, Høst C, Gravholt CH, Bojesen A. «Klinefelter Syndrome — A Clinical Update». J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):20–30.
PMID 23118429
2
Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. «Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study». J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):622–626.
PMID 12574191
3
Skakkebæk A, Wallentin M, Gravholt CH. «Neuropsychology and socioeconomic aspects of Klinefelter syndrome». Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(2):414–422.
PMID 32369269
4
Gravholt CH, Chang S, Wallentin M, et al. «Klinefelter Syndrome: Integrating Genetics, Neuropsychology, and Endocrinology». Endocr Rev. 2018;39(4):389–423.
PMID 29438546
5
Ross JL, Roeltgen DP, Stefanatos G, et al. «Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome». Am J Med Genet A. 2008;146A(6):708–719.
PMID 18266211
6
Van Rijn S, Swaab H, Aleman A, Kahn RS. «Social behavior and autism traits in a sex chromosomal disorder: Klinefelter (47XXY) syndrome». J Autism Dev Disord. 2008;38(9):1634–1641.
PMID 18389352
7
Nieschlag E, Ferlin A, Gravholt CH, et al. (European Academy of Andrology). «The Klinefelter syndrome: current management and research challenges». Andrology. 2016;4(3):545–556.
PMID 26997401

Síndrome de Turner 45,X · mosaicos

Prevalencia 1:2.000–2.500 · GH desde 4–5 años · THS desde 11–12 años

1
Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, et al. (International Turner Syndrome Consensus Group). «Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome». Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1–G70.
PMID 28705803
2
Nielsen J, Wohlert M. «Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark». Hum Genet. 1991;87(1):81–83.
PMID 2037286
3
Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. «Care of girls and women with Turner syndrome: A guideline of the Turner Syndrome Study Group». J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):10–25.
PMID 17047017
4
Siegel PT, Clopper R, Stabler B. «The psychological consequences of Turner syndrome and review of the National Cooperative Growth Study psychological substudy». Pediatrics. 1998;102(2 Pt 3):488–491.
PMID 9685451

Síndrome XYY 47,XYY

Prevalencia 1:1.000 varones · Solo 20–30% diagnosticados · TDAH 15–30%

1
Leggett V, Jacobs P, Nation K, Scerif G, Bishop DVM. «Neurocognitive outcomes of individuals with a sex chromosome trisomy: XXX, XYY, or XXY: a systematic review». Dev Med Child Neurol. 2010;52(2):119–129.
PMID 19843155
2
Bardsley MZ, Kowal K, Levy C, et al. «47,XYY syndrome: clinical phenotype and timing of ascertainment». J Pediatr. 2013;163(4):1085–1094.
PMID 23810135
3
Ross JL, Zeger MPH, Kushner H, Zinn AR, Roeltgen DP. «An extra X or Y chromosome: contrasting the cognitive and motor phenotypes in childhood in boys with 47,XYY compared with 47,XXY Klinefelter syndrome». Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):309–317.
PMID 22031453

Síndrome Triple X (Trisomía X) 47,XXX

Prevalencia 1:1.000 mujeres · TDAH 20–25% · Alta tasa de infradiagnóstico

1
Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L. «A review of trisomy X (47,XXX)». Orphanet J Rare Dis. 2010;5:8.
PMID 20459843
2
Wigby K, D'Epagnier C, Howell S, et al. «Expanding the phenotype of Triple X syndrome: A comparison of prenatal versus postnatal diagnosis». Am J Med Genet A. 2016;170A(11):2870–2881.
PMID 27513846

Síndrome XXYY 48,XXYY

Prevalencia 1:18.000–50.000 · TDAH ~70–72% · TEA 30–40% · Dificultades aprendizaje ~80%

1
Tartaglia NR, Davis S, Hench A, et al. «A new look at XXYY syndrome: medical and psychological features». Am J Med Genet A. 2008;146A(12):1509–1522.
PMID 18481271
2
Visootsak J, Graham JM Jr. «Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies». Orphanet J Rare Dis. 2006;1:42.
PMID 17062147

Síndrome XXXY 48,XXXY

Prevalencia 1:50.000 varones · Fenotipo más grave que 47,XXY

1
Linden MG, Bender BG, Robinson A. «Sex chromosome tetrasomy and pentasomy». Pediatrics. 1995;96(4 Pt 1):672–682.
PMID 7567329
2
Visootsak J, Rosner B, Dykens E, Schwartz CE, Tartaglia N, Graham JM Jr. «Clinical and Behavioral Features of Males with XXXY Syndrome». Am J Med Genet A. 2007;143A(24):3020–3029.
PMID 18000929

Síndrome XXXXY 49,XXXXY

Prevalencia 1:85.000–100.000 · Cardiopatías congénitas ~50% casos

1
Frías JL, Frías JP, Frías PA, Martínez-Frías ML. «Infrequently encountered syndromes associated with the XXXXY chromosome constitution». Am J Med Genet A. 2003;123A(1):58–63.
PMID 14556248
2
Peet J, Weaver DD, Vance GH. «49,XXXXY: a distinct phenotype. Three new cases and review». J Med Genet. 1998;35(5):420–424.
PMID 9610808

Síndrome XXXX (Tetrasomía X) 48,XXXX

Prevalencia <1:100.000 · Menos de 100 casos descritos

1
Linden MG, Bender BG, Robinson A. «Sex chromosome tetrasomy and pentasomy». Pediatrics. 1995;96(4 Pt 1):672–682.
PMID 7567329
2
Stefanescu R, Linden MG, Bender BG. «Longitudinal study of tetrasomy X females». Am J Med Genet A. 2005;134A(3):264–268.
PMID 15714463

Síndrome XXXXX (Pentasomía X) 49,XXXXX

Prevalencia 1:85.000–250.000 · Menos de 30 casos descritos · Dificultades lenguaje ~70%

1
Kassai R, Hamada I, Furuta H, et al. «Penta X syndrome: a case report with review of the literature». Am J Med Genet. 1991;40(1):51–56.
PMID 1867268

Diferencias del desarrollo sexual (DSD)Differences of sexual development (DSD)Diferències del desenvolupament sexual (DSD)

Insensibilidad a andrógenos completa (CAIS) 46,XY · gen AR

Prevalencia 1:20.000–64.000 varones XY · Riesgo de gonadoblastoma reducido vs. Swyer

1
Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. «Androgen insensitivity syndrome». Lancet. 2012;380(9851):1419–1428.
PMID 22698698
2
Gottlieb B, Trifiro MA. (updated 2017). «Androgen Insensitivity Syndrome». GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington.
GeneReviews NBK1429

Insensibilidad a andrógenos parcial (PAIS) 46,XY · gen AR

Prevalencia exacta desconocida · Espectro clínico muy amplio

1
Bouvattier C, Mignot B, Léger J, Carel JC, Chaussain JL. «Impaired sexual activity in male adults with partial androgen insensitivity». J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3310–3315.
PMID 16757530
2
Lee PA, Nordenström A, Houk CP, et al. (Global DSD Update Consortium). «Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care». Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158–180.
PMID 26820577

Síndrome de Swyer (disgenesia gonadal XY pura) 46,XY · SRY / otros

Prevalencia ~1:80.000 · Riesgo gonadoblastoma ~30% · Gonadectomía profiláctica urgente

1
Michala L, Goswami D, Creighton SM, Conway GS. «Swyer syndrome: presentation and outcomes». BJOG. 2008;115(6):737–741.
PMID 18410651
2
Cools M, Looijenga LHJ, Wolffenbuttel KP, T'Sjoen G. «Managing the risk of germ cell tumourigenesis in disorders of sex development patients». Endocr Dev. 2014;27:185–196.
PMID 25247651

Síndrome de De la Chapelle 46,XX · SRY translocado

Prevalencia 1:20.000–25.000 varones · Azoospermia universal

1
Ergun-Longmire B, Vinci G, Alonso L, et al. «Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males and review of the literature». J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(8):739–748.
PMID 16200833
2
Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, et al. «A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif». Nature. 1990;346(6281):240–244.
PMID 1695712

Mosaicismo 45,X / 46,XY 45,X/46,XY

Prevalencia ~1:15.000 · Fenotipo extremadamente variable

1
Telvi L, Lebbar A, Del Pino O, Barbet JP, Chaussain JL. «45,X/46,XY mosaicism: report of 27 cases». Pediatrics. 1999;104(2 Pt 1):304–308.
PMID 10428999

Disgenesia gonadal 46,XY por mutación en NR5A1 46,XY · NR5A1 (9q33)

<1:100.000 · Espectro muy amplio · Posible insuficiencia suprarrenal asociada

1
Achermann JC, Ito M, Ito M, Hindmarsh PC, Jameson JL. «A mutation in the gene encoding steroidogenic factor-1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans». Nat Genet. 1999;22(2):125–126.
PMID 10369247
2
Lin L, Philibert P, Ferraz-de-Souza B, et al. «Heterozygous missense mutations in steroidogenic factor 1 (SF1/Ad4BP, NR5A1) are associated with 46,XY disorders of sex development with normal adrenal function». J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):991–999.
PMID 17244780

Disgenesia gonadal 46,XY por mutación en SOX9 46,XY · SOX9 (17q24)

<1:100.000 · Asociada a displasia campomélica

1
Foster JW, Dominguez-Steglich MA, Guioli S, et al. «Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene». Nature. 1994;372(6506):525–530.
PMID 7990924
2
Wagner T, Wirth J, Meyer J, et al. «Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9». Cell. 1994;79(6):1111–1120.
PMID 8001137

DSD ovotesticular 46,XX por duplicación de SOX9 46,XX · dup. SOX9

<1:100.000 · Mecanismo de dosis génica inverso a la disgenesia

1
Huang B, Wang S, Ning Y, Lamb AN, Bartley J. «Autosomal XX sex reversal caused by duplication of SOX9». Am J Med Genet. 1999;87(4):349–353.
PMID 10588843
2
Cox JJ, Willatt L, Homfray T, Woods CG. «A SOX9 duplication and familial 46,XX developmental testicular disorder». N Engl J Med. 2011;364(1):91–93.
PMID 21208114

Deficiencia de 5-alfa-reductasa tipo 2 46,XY · SRD5A2 (2p23)

Raro, focos endogámicos (Rep. Dominicana, Papúa Nueva Guinea) · Virilización puberal marcada

1
Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. «Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism». Science. 1974;186(4170):1213–1215.
PMID 4432067
2
Thigpen AE, Davis DL, Milatovich A, et al. «Molecular genetics of steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency». J Clin Invest. 1992;90(3):799–809.
PMID 1522235

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa CYP21A2 · 6p21.33

Prevalencia 1:10.000–18.000 · Causa más frecuente de HSC (>90% de los casos) · Forma clásica: crisis de sal neonatal · Cribado neonatal universal

1
Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. (Endocrine Society). «Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline». J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4133–4160.
PMID 20823466
2
Merke DP, Bornstein SR. «Congenital adrenal hyperplasia». Lancet. 2005;365(9477):2125–2136.
PMID 15964450

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 11-beta-hidroxilasa CYP11B1 (8q24)

1:100.000 · Segunda causa más frecuente de HSC · Hipertensión arterial (no pierde-sal)

1
White PC, Curnow KM, Pascoe L. «Disorders of steroid 11 beta-hydroxylase isozymes». Endocr Rev. 1994;15(4):421–438.
PMID 7988480

Síndrome de Frasier 46,XY · WT1 (11p13), mutación intrónica

Raro, <1:200.000 · Glomeruloesclerosis progresiva · Riesgo bajo de tumor de Wilms

1
Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, et al. «Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome». Nat Genet. 1997;17(4):467–470.
PMID 9398852

Síndrome de Denys-Drash 46,XY · WT1 (11p13), mutación exónica

Raro, <1:200.000 · Nefropatía precoz · Riesgo elevado de tumor de Wilms

1
Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE, et al. «Germline mutations in the Wilms' tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome». Cell. 1991;67(2):437–447.
PMID 1655284

Disgenesia gonadal 46,XY por mutación en DHH 46,XY · DHH (12q13)

Muy raro · Posible neuropatía periférica asociada (minifascicular)

1
Umehara F, Tate G, Itoh K, et al. «A novel mutation of desert hedgehog in a patient with 46,XY partial gonadal dysgenesis accompanied by minifascicular neuropathy». Am J Hum Genet. 2000;67(5):1302–1305.
PMID 11017805
2
Canto P, Söderlund D, Reyes E, Méndez JP. «Mutations in the desert hedgehog (DHH) gene in patients with 46,XY complete pure gonadal dysgenesis». J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4480–4483.
PMID 15356051

Deficiencia de 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 46,XY · HSD17B3 (9q22)

1:150.000 · Virilización puberal marcada, similar a déficit de 5-alfa-reductasa

1
Geissler WM, Davis DL, Wu L, et al. «Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3». Nat Genet. 1994;7(1):34–39.
PMID 8075637
2
Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, et al. «17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations». J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(12):4713–4721.
PMID 10599740

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 17-alfa-hidroxilasa CYP17A1 (10q24)

Muy raro · Déficit (no exceso) de hormonas sexuales · Hipertensión arterial

1
Yanase T, Imai T, Simpson ER, Waterman MR. «Molecular basis of 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency». J Steroid Biochem Mol Biol. 1992;43(8):973–979.
PMID 22217842

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 HSD3B2 (1p13)

Muy raro · Bloqueo precoz de la síntesis hormonal · Riesgo de crisis pierde-sal grave

1
Rhéaume E, Simard J, Morel Y, et al. «Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene». Nat Genet. 1992;1(4):239–245.
PMID 1363812

Hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea por déficit de la proteína StAR StAR (8p11)

Extremadamente raro · Forma más grave de HSC · Genitales femeninos en 46,XY

1
Lin D, Sugawara T, Strauss JF 3rd, et al. «Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis». Science. 1995;267(5205):1828–1831.
PMID 7892608

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de P450 oxidorreductasa POR (7q11)

Extremadamente raro · Asociado a malformaciones óseas tipo Antley-Bixler

1
Flück CE, Tajima T, Pandey AV, et al. «Mutant P450 oxidoreductase causes disordered steroidogenesis with and without Antley-Bixler syndrome». Nat Genet. 2004;36(3):228–230.
PMID 14758361
2
Huang N, Pandey AV, Agrawal V, et al. «Diversity and function of mutations in p450 oxidoreductase in patients with Antley-Bixler syndrome and disordered steroidogenesis». Am J Hum Genet. 2005;76(5):729–749.
PMID 15793702

Disgenesia gonadal 46,XY por duplicación de NR0B1 (DAX1) 46,XY · dup. NR0B1 (Xp21)

Muy raro · Mecanismo de dosis génica: el exceso de copias bloquea el desarrollo testicular

1
Bardoni B, Zanaria E, Guioli S, et al. «A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal». Nat Genet. 1994;7(4):497–501.
PMID 7951319

Disgenesia gonadal 46,XY por mutación en MAP3K1 46,XY · MAP3K1 (5q11)

Muy raro · Identificado mediante secuenciación genética amplia

1
Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. «Mutations in MAP3K1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination». Am J Hum Genet. 2010;87(6):898–904.
PMID 21129722

Síndrome de hipoplasia de células de Leydig 46,XY · LHCGR (2p16)

Muy raro · Espectro desde genitales femeninos hasta hipovirilización leve

1
Kremer H, Kraaij R, Toledo SP, et al. «Male pseudohermaphroditism due to a homozygous missense mutation of the luteinizing hormone receptor gene». Nat Genet. 1995;9(2):160–164.
PMID 7719340

Síndrome de persistencia de los conductos de Müller por déficit de AMH 46,XY · AMH (19p13)

Muy raro · Genitales externos masculinos normales · Útero y trompas rudimentarios

1
Imbeaud S, Carré-Eusèbe D, Rey R, Belville C, Josso N, Picard JY. «Molecular genetics of the persistent müllerian duct syndrome: a study of 19 families». Hum Mol Genet. 1994;3(1):125–131.
PMID 8162013

Síndrome de persistencia de los conductos de Müller por déficit del receptor de AMH 46,XY · AMHR2 (12q13)

Muy raro · Clínicamente indistinguible del déficit de AMH; requiere estudio genético

1
Imbeaud S, Faure E, Lamarre I, et al. «Insensitivity to anti-Müllerian hormone due to a mutation in the human anti-Müllerian hormone receptor». Nat Genet. 1995;11(4):382–388.
PMID 7493017

Disgenesia gonadal 46,XX por mutación en el receptor de FSH 46,XX · FSHR (2p16)

Muy raro · Descrito originalmente en población finlandesa

1
Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, et al. «Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure». Cell. 1995;82(6):959–968.
PMID 7553856

Deficiencia de aromatasa 46,XX · CYP19A1 (15q21)

Extremadamente raro (~40 casos descritos) · Virilización materna y fetal · Descrita por primera vez en 1991

1
Shozu M, Akasofu K, Harada T, Kubota Y. «A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency». J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(3):560–566.
PMID 1825497
2
Belgorosky A, Guercio G, Pepe C, Saraco N, Rivarola MA. «Genetic and clinical spectrum of aromatase deficiency in infancy, childhood and adolescence». Horm Res. 2009;72(6):321–330.
PMID 19844120

Enfermedades ligadas al cromosoma XX-linked diseasesMalalties lligades al cromosoma X

Síndrome de Rett MECP2 · Xq28

Prevalencia 1:10.000 mujeres · Epilepsia 60–80% · Regresión entre 6–18 meses

1
Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. «Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2». Nat Genet. 1999;23(2):185–188.
PMID 10508514
2
Percy AK, Lane JB. «Rett syndrome: model of neurodevelopmental disorders». J Child Neurol. 2005;20(9):718–721.
PMID 16225816
3
Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al. «Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature». Ann Neurol. 2010;68(6):944–950.
PMID 21154482

Síndrome de X Frágil FMR1 · Xq27.3

Prevalencia 1:4.000 varones · 1:8.000 mujeres · TEA 30–50% varones · TDAH hasta 80%

1
Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, et al. «Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome». Cell. 1991;65(5):905–914.
PMID 1710175
2
Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Hazlett HC, et al. «Fragile X syndrome». Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17065.
PMID 28960184
3
Cordeiro L, Ballinger E, Hagerman R, Hessl D. «Clinical assessment of DSM-IV anxiety disorders in fragile X syndrome: prevalence and characterization». J Neurodev Disord. 2011;3(1):57–67.
PMID 21347408

Distrofia muscular de Duchenne / Becker DMD · Xp21.2

DMD 1:3.500–5.000 varones · Pérdida deambulación ~10–12 años · Elevidys aprobado FDA 2023

1
Emery AE. «The muscular dystrophies». Lancet. 2002;359(9307):687–695.
PMID 11879882
2
Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (DMD Care Considerations Working Group). «Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management». Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267.
PMID 29395989
3
McDonald CM, Shieh PB, Abdel-Hamid HZ, et al. (EMBARK investigators). «Open-label evaluation of delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001) gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy». Muscle Nerve. 2024;69(1):54–64. [FDA approval June 2023]
PMID 37987157

Síndrome de Kallmann (ligado a X) ANOS1/KAL1 · Xp22.3

Prevalencia 1:10.000–30.000 · 5× más frecuente en varones

1
Hardelin JP, Dodé C. «The complex genetics of Kallmann syndrome: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, et al.». Sex Dev. 2008;2(4–5):181–193.
PMID 18987494
2
Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, et al. «Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment». Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547–564.
PMID 26194704

Síndrome de Pelizaeus-Merzbacher PLP1 · Xq22.2

Prevalencia 1:200.000–500.000 varones · Hipomielinización SNC

1
Inoue K. «PLP1-related inherited dysmyelinating disorders: Pelizaeus-Merzbacher disease and spastic paraplegia type 2». Neurogenetics. 2005;6(1):1–16.
PMID 15627202
2
Hobson GM, Garbern JY. «Pelizaeus-Merzbacher disease, Pelizaeus-Merzbacher-like disease 1, and related hypomyelinating disorders». Semin Neurol. 2012;32(1):62–67.
PMID 22422206

Incontinencia pigmenti IKBKG/NEMO · Xq28

Prevalencia ~1:50.000 · Casi exclusiva en mujeres · Letal en varones hemicigotos

1
Fusco F, Paciolla M, Conte MI, et al. «Incontinentia pigmenti: report on data from 2000 to 2013». Orphanet J Rare Dis. 2014;9:93.
PMID 24964860

Síndromes autosómicos (selección)Autosomal syndromes (selection)Síndromes autosòmics (selecció)

Síndrome de Down Trisomía 21

Prevalencia 1:700 · Causa genética más frecuente de discapacidad intelectual

1
Bull MJ; Committee on Genetics. «Health supervision for children with Down syndrome». Pediatrics. 2011;128(2):393–406.
PMID 21788214
2
Antonarakis SE, Skotko BG, Rafii MS, et al. «Down syndrome». Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):9.
PMID 32029743

Síndrome de Noonan PTPN11 / RAF1 / SOS1 · vía RAS/MAPK

Prevalencia 1:1.000–2.500 · Cardiopatía congénita en ~80%

1
Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. «Noonan syndrome». Lancet. 2013;381(9863):333–342.
PMID 23312968

Síndrome de Williams-Beuren Deleción 7q11.23

Prevalencia 1:7.500 · Estenosis aórtica supravalvular en ~70%

1
Pober BR. «Williams-Beuren syndrome». N Engl J Med. 2010;362(3):239–252.
PMID 20089974

Síndrome DiGeorge / 22q11 Deleción 22q11.2

Prevalencia 1:4.000 · 2.ª cromosomopatía más frecuente · Riesgo psicosis ~25% adultos

1
McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, et al. «22q11.2 deletion syndrome». Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15071.
PMID 27189754

Síndrome de Angelman UBE3A · 15q11 materno

Prevalencia 1:15.000 · Epilepsia en prácticamente todos los afectados · Ausencia de habla

1
Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J, et al. «Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria». Am J Med Genet A. 2006;140(5):413–418.
PMID 16470747

Síndrome de Prader-Willi 15q11 paterno / UPD materna

Prevalencia 1:10.000–30.000 · Hiperfagia compulsiva · GH como tratamiento estándar

1
Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. «Prader-Willi syndrome». Genet Med. 2012;14(1):10–26.
PMID 22237428

Neurofibromatosis tipo 1 NF1 · 17q11.2

Prevalencia 1:3.000 · 50% mutaciones de novo · Riesgo tumores SNC aumentado

1
Jett K, Friedman JM. «Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1». Genet Med. 2010;12(1):1–11.
PMID 20027112

Síndrome de Marfan FBN1 · 15q21

Prevalencia 1:5.000 · Riesgo disección aórtica · Seguimiento ecocardiográfico anual

1
Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. «The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome». J Med Genet. 2010;47(7):476–485.
PMID 20591885
2
Dietz HC. «Marfan Syndrome». GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington, 2022 update.
GeneReviews NBK1335

Esclerosis tuberosa TSC1 (9q34) · TSC2 (16p13) · vía mTOR

Prevalencia 1:6.000 · Epilepsia en ~90% · Hamartomas multiórgano

1
Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. «Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference». Pediatr Neurol. 2013;49(4):243–254.
PMID 24053982
2
Uysal SP, Şahin M. «Tuberous sclerosis: a review of the past, present, and future». Turk J Med Sci. 2020;50(SI-2):1665–1676.
PMID 32222129
3
Curatolo P, Moavero R, de Vries PJ. «Neurological and neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis complex». Lancet Neurol. 2015;14(7):733–745.
PMID 26067126

Acondroplasia FGFR3 · 4p16.3 · ganancia de función

Prevalencia 1:25.000 · 80% mutaciones de novo · Vosoritide aprobado EMA 2021

1
Horton WA, Hall JG, Hecht JT. «Achondroplasia». Lancet. 2007;370(9582):162–172.
PMID 17630040
2
Savarirayan R, Ireland P, Irving M, et al. «International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia». Nat Rev Endocrinol. 2022;18(3):173–189.
PMID 34837063
3
Unger S, Bonafé L, Gouze E. «Current care and investigational therapies in achondroplasia». Curr Osteoporos Rep. 2017;15(2):53–60.
PMID 28224461

Síndrome de Cornelia de Lange NIPBL · SMC1A · SMC3 (cohesinopathy)

Prevalencia 1:10.000–30.000 · Sinofridia · Restricción crecimiento · 60% mutaciones en NIPBL

1
Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, et al. «Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B». Nat Genet. 2004;36(6):631–635.
PMID 15146186
2
Kline AD, Moss JF, Selicorni A, et al. «Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement». Nat Rev Genet. 2018;19(10):649–666.
PMID 29995837

Síndrome de Sotos NSD1 · 5q35

Prevalencia 1:14.000 · Crecimiento acelerado prenatal y postnatal · Macrocefalia · DI leve

1
Tatton-Brown K, Rahman N. «Sotos syndrome». Eur J Hum Genet. 2007;15(3):264–271.
PMID 17189963
2
Kurotaki N, Imaizumi K, Harada N, et al. «Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome». Nat Genet. 2002;30(4):365–366.
PMID 11896389

Síndrome de Smith-Magenis Deleción 17p11.2 · RAI1

Prevalencia 1:15.000–25.000 · Inversión ciclo sueño-vigilia · Autolesiones · DI moderada

1
Elsea SH, Girirajan S. «Smith-Magenis syndrome». Eur J Hum Genet. 2008;16(4):412–421.
PMID 18231123
2
Potocki L, Glaze D, Tan DX, et al. «Circadian rhythm abnormalities of melatonin in Smith-Magenis syndrome». J Med Genet. 2000;37(6):428–433.
PMID 10851253

Síndrome de Phelan-McDermid Deleción 22q13.3 · SHANK3

Prevalencia 1:200.000 · Ausencia de habla · Hipotonía · TEA prominente

1
Phelan K, McDermid HE. «The 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid syndrome)». Mol Syndromol. 2012;2(3–5):186–201.
PMID 22670140
2
Bozdagi O, Sakurai T, Papapetrou D, et al. «Haploinsufficiency of the autism-associated Shank3 gene leads to deficits in synaptic function, social interaction, and social communication». Mol Autism. 2010;1(1):15.
PMID 21167025

Síndrome cri du chat Deleción 5p

Prevalencia 1:15.000–50.000 · Llanto agudo neonatal · Microcefalia · DI severa

1
Mainardi PC, Pastore G, Castronovo C, et al. «The natural history of Cri du Chat Syndrome. A report from the Italian Register». Eur J Med Genet. 2006;49(5):363–383.
PMID 16564249
2
Cerruti Mainardi P. «Cri du Chat syndrome». Orphanet J Rare Dis. 2006;1:33.
PMID 16953888

Síndrome CHARGE CHD7 · 8q12

Prevalencia 1:10.000 · Coloboma · Cardiopatía · Atresia de coanas · Sordera

1
Vissers LE, van Ravenswaaij CM, Admiraal R, et al. «Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome». Nat Genet. 2004;36(9):955–957.
PMID 15300250
2
Hale CL, Niederriter AN, Green GE, Martin DM. «Atypical phenotypes associated with pathogenic CHD7 variants and a proposal for broadening CHARGE syndrome criteria». Am J Med Genet A. 2016;170A(2):344–354.
PMID 26540237

Síndrome de Silver-Russell 11p15 (ICR1) · UPD(7)mat

Prevalencia 1:30.000–100.000 · Restricción crecimiento severa · Asimetría corporal

1
Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et al. «Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement». Nat Rev Endocrinol. 2017;13(2):105–124.
PMID 27585961

Síndrome de Beckwith-Wiedemann 11p15 (ICR1/ICR2) · imprinting

Prevalencia 1:13.700 · Macroglosia · Onfalocele · Riesgo tumor de Wilms ~5%

1
Brioude F, Kalish JM, Mussa A, et al. «Expert consensus document: Clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome». Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):229–249.
PMID 29377879

Síndrome de Wolf-Hirschhorn Deleción 4p16.3

Prevalencia 1:50.000 · Cara de «guerrero griego» · Epilepsia severa · DI grave

1
Battaglia A, Carey JC, South ST. «Wolf-Hirschhorn syndrome: A review and update». Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015;169(3):216–223.
PMID 26235940

Síndrome de Kabuki KMT2D (12q) · KDM6A

Prevalencia 1:32.000 · Fisuras palpebrales largas · Talla baja · DI leve-moderada

1
Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, et al. «Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome». Nat Genet. 2010;42(9):790–793.
PMID 20711175
2
Adam MP, Banka S, Bhatt SS, et al. «Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria». J Med Genet. 2019;56(2):89–95.
PMID 30514738

Enfermedades metabólicas y monogénicas ligadas al XMetabolic and X-linked monogenic diseasesMalalties metabòliques i monogèniques lligades al X

X Frágil — FXTAS FMR1 premutación · 55–200 repeticiones CGG

Prevalencia ~1:3.000 portadores varones · Temblor/ataxia de inicio tardío · Demencia

1
Hagerman RJ, Hagerman P. «Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome — features, mechanisms and management». Nat Rev Neurol. 2016;12(7):403–412.
PMID 27229561
2
Hall DA, Berry-Kravis E. «Fragile X syndrome and fragile X-associated tremor ataxia syndrome». Handb Clin Neurol. 2018;147:377–391.
PMID 29325625

Insuficiencia ovárica prematura ligada al X (FXPOI) FMR1 premutación

Afecta ~20% de portadoras FMR1 · Fallo ovárico antes de los 40 años

1
Welt CK. «Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure». Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(4):499–509.
PMID 18328066
2
Sherman SL, Curnow EC, Easley CA, et al. «Use of model organisms to understand the etiology of fragile X-associated primary ovarian insufficiency». J Neurodev Disord. 2014;6(1):26.
PMID 25136392

Fibrosis quística CFTR · 7q31.2 · autosómica recesiva

Prevalencia 1:3.500 (Europa) · Supervivencia media ~50 años en 2020 · Moduladores CFTR (ETI) desde 2019

1
Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, Goss CH, Quittner AL, Bush A. «Cystic fibrosis». Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15010.
PMID 27189304
2
Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. (VX17-445-102 Study Group). «Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele». N Engl J Med. 2019;381(19):1809–1819.
PMID 31697873

Hemofilia A F8 · Xq28 · recesiva ligada al X

Prevalencia 1:5.000 varones · Déficit factor VIII · Terapia génica (valoctocogene roxaparvovec) aprobada EMA 2022

1
Berntorp E, Fischer K, Hart DP, et al. «Haemophilia». Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):45.
PMID 34112797
2
Ozelo MC, Mahlangu J, Pasi KJ, et al. (GENEr8-1 Trial Group). «Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A». N Engl J Med. 2022;386(11):1013–1025.
PMID 35294814

Hemofilia B F9 · Xq27.1 · recesiva ligada al X

Prevalencia 1:30.000 varones · Déficit factor IX · Etranacogene dezaparvovec aprobado FDA/EMA 2022–2023

1
Berntorp E, Fischer K, Hart DP, et al. «Haemophilia». Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):45.
PMID 34112797
2
Pipe SW, Leebeek FWG, Recht M, et al. (HOPE-B investigators). «Gene therapy with etranacogene dezaparvovec for hemophilia B». N Engl J Med. 2023;388(8):706–718.
PMID 36812433

Síndrome de Dravet SCN1A · 2q24 · >80% mutaciones de novo

Prevalencia 1:15.700 · Epilepsia refractaria de inicio febril · DI progresiva · Riesgo SUDEP elevado

1
Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B, Lagae L, Van Broeckhoven C, De Jonghe P. «De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy». Am J Hum Genet. 2001;68(6):1327–1332.
PMID 11359211
2
Scheffer IE, Dravet C. «Dravet syndrome». GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington, 2022 update.
GeneReviews NBK1318
3
Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. (Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group). «Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome». N Engl J Med. 2017;376(21):2011–2020.
PMID 28538134

Enfermedad de Huntington HTT · 4p16.3 · CAG expansión >36

Prevalencia 1:10.000–20.000 · Inicio típico 30–50 años · Corea · Demencia · Muerte ~15–20 años tras inicio

1
A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. Cell. 1993;72(6):971–983.
PMID 8458085
2
McColgan P, Tabrizi SJ. «Huntington's disease: a clinical review». Eur J Neurol. 2018;25(1):24–34.
PMID 28817209

Adrenoleucodistrofia ligada al X (ALD/AMN) ABCD1 · Xq28

Prevalencia 1:17.000 · Acumulación AGCML · Trasplante de médula ósea o terapia génica (Skysona)

1
Engelen M, Kemp S, de Visser M, et al. «X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management». Orphanet J Rare Dis. 2012;7:51.
PMID 22889154
2
Eichler F, Duncan C, Musolino PL, et al. «Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy». N Engl J Med. 2017;377(17):1630–1638.
PMID 29068olean

Enfermedad de Gaucher tipo 1 GBA · 1q22 · autosómica recesiva

Prevalencia 1:40.000–60.000 · Esplenomegalia · Afectación ósea · Terapia enzimática sustitutiva (imiglucerasa)

1
Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al. «A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments». Int J Mol Sci. 2017;18(2):441.
PMID 28218669
2
Zimran A. «How I treat Gaucher disease». Blood. 2011;118(6):1463–1471.
PMID 21700770

Enfermedad de Fabry GLA · Xq22.1 · déficit α-galactosidasa A

Prevalencia 1:40.000–170.000 · Angioqueratomas · Neuropatía · Nefropatía · TES y migalastat disponibles

1
Germain DP. «Fabry disease». Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30.
PMID 21092187
2
Wanner C, Arad M, Baron R, et al. «European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease». Mol Genet Metab. 2018;124(3):189–203.
PMID 29887491

Fenilcetonuria (PKU) PAH · 12q23.2 · autosómica recesiva

Prevalencia 1:10.000–15.000 · Detectable por cribado neonatal · Saprotopterina y pegvaliasa disponibles

1
van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. «Phenylketonuria». Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):36.
PMID 34017006
2
MacDonald A, van Wegberg AMJ, Ahring K, et al. «PKU dietary handbook to accompany PKU guidelines». Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):171.
PMID 32611358

Mucopolisacaridosis tipo I (Hurler/Scheie) IDUA · 4p16.3 · déficit α-iduronidasa

Prevalencia 1:100.000 · Forma Hurler: DI severa · TPH antes de 2 años · TES (laronidasa)

1
Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; International Consensus Panel on the Management of MPS I. «Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines». Pediatrics. 2009;123(1):19–29.
PMID 19117856

Mucopolisacaridosis tipo II (Hunter) IDS · Xq28 · déficit iduronato-2-sulfatasa

Prevalencia 1:100.000–170.000 varones · Ligada al X · TES (idursulfasa) · Terapia génica intratecal en ensayo

1
Wraith JE, Scarpa M, Beck M, et al. «Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy». Eur J Pediatr. 2008;167(3):267–277.
PMID 17989975

Drepanocitosis HBB · 11p15.5 · sustitución Glu6Val

Prevalencia 1:400 (pop. africana) · 1:650 afroamericanos · Exagamglogene autotemcel (Casgevy) aprobado FDA/EMA 2023 (primera terapia CRISPR)

1
Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. «Sickle cell disease». N Engl J Med. 2017;376(16):1561–1573.
PMID 28423290
2
Frangoul H, Altshuler D, Cappellini MD, et al. «CRISPR-Cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia». N Engl J Med. 2021;384(3):252–260.
PMID 33283989

Síndrome de Lynch MLH1 · MSH2 · MSH6 · PMS2 · reparación de errores MMR

Prevalencia 1:279 · Riesgo cáncer colorrectal 40–80% · Cribado colonoscópico anual

1
Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, et al. «Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database». Genet Med. 2020;22(1):15–25.
PMID 31337882
2
Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. (Mallorca Group). «Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts». Gut. 2013;62(6):812–823.
PMID 23408351

Síndrome de Brugada SCN5A · 3p22.2 · canal Nav1.5

Prevalencia 1:2.000–5.000 · Muerte súbita cardíaca en adultos jóvenes · DAI en pacientes de alto riesgo

1
Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. «HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes». Heart Rhythm. 2013;10(12):1932–1963.
PMID 24011539
2
Antzelevitch C, Yan GX, Ackerman MJ, et al. «J-Wave syndromes expert consensus conference report». Heart Rhythm. 2016;13(7):e295–e324.
PMID 27320722

Síndrome de QT largo congénito KCNQ1 · KCNH2 · SCN5A · múltiples genes

Prevalencia 1:2.000 · Riesgo torsade de pointes y muerte súbita · Betabloqueantes como base del tratamiento

1
Schwartz PJ, Ackerman MJ, Wilde AAM. «Inherited cardiac arrhythmias». Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):58.
PMID 32732999
2
Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, et al. «Prevalence of the congenital long-QT syndrome». Circulation. 2009;120(18):1761–1767.
PMID 19841299

Enfermedad de Wilson ATP7B · 13q14.3 · autosómica recesiva

Prevalencia 1:30.000 · Acumulación de cobre · Cirrosis + síntomas neuropsiquiátricos · Penicilamina / trientina / zinc

1
European Association for Study of the Liver. «EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease». J Hepatol. 2012;56(3):671–685.
PMID 22340672
2
Członkowska A, Litwin T, Dusek P, et al. «Wilson disease». Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):21.
PMID 30190489

Síndrome de Rubinstein-Taybi CREBBP · 16p13.3 · EP300

Prevalencia 1:125.000 · Pulgares anchos · DI moderada · Rasgos faciales característicos

1
Pérez-Grijalba V, Hernández-Charro B, Vallespín E, et al. «Rubinstein-Taybi syndrome». GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington, 2021 update.
GeneReviews NBK1526
2
Negishi Y, Miya F, Hattori A, et al. «Integrated analysis of the whole exome and transcriptome of Rubinstein-Taybi syndrome». Mol Genet Genomic Med. 2019;7(8):e859.
PMID 31254468

Síndromes ultrarraros y condiciones genéticas emergentesUltra-rare syndromes and emerging genetic conditionsSíndromes ultrarars i condicions genètiques emergents

Síndrome de CDKL5 CDKL5 · Xp22.13 · ligado al X dominante

Prevalencia 1:40.000–60.000 · Epilepsia refractaria de inicio muy precoz · Solapamiento con Rett

1
Olson HE, Demarest ST, Pestana-Knight EM, et al. «Cyclin-Dependent Kinase-Like 5 Deficiency Disorder: Clinical Review». Pediatr Neurol. 2019;97:18–25.
PMID 31101522

Síndrome de FOXG1 FOXG1 · 14q12

Prevalencia <1:1.000.000 · Microcefalia congénita · Epilepsia · Ausencia de habla · Fenotipo Rett congénito

1
Ariani F, Hayek G, Rondinella D, et al. «FOXG1 is responsible for the congenital variant of Rett syndrome». Am J Hum Genet. 2008;83(1):89–93.
PMID 18571142

Síndrome de DDX3X DDX3X · Xp11.4 · dominante ligado al X

Prevalencia ~1:30.000–50.000 (TEA femenino) · DI leve-moderada · Hipotonía · Causa frecuente de DI en niñas

1
Snijders Blok L, Madsen E, Juusola J, et al. «Mutations in DDX3X Are a Common Cause of Unexplained Intellectual Disability with Gender-Specific Effects on Wnt Signaling». Am J Hum Genet. 2015;97(2):343–352.
PMID 26235985

Síndrome de KAT6A KAT6A · 8p11.21

Prevalencia <500 casos mundiales · DI moderada · Cardiopatía congénita · Retraso del lenguaje

1
Arboleda VA, Lee H, Dorrani N, et al. «De novo nonsense mutations in KAT6A, a lysine acetyl-transferase gene, cause a syndrome including microcephaly and global developmental delay». Am J Hum Genet. 2015;96(3):498–506.
PMID 25728775

Síndrome de ADNP (Helsmoortel-Van der Aa) ADNP · 20q13.13

Prevalencia ~1:20.000 (TEA) · Una de las causas monogénicas más frecuentes de TEA · DI moderada-severa

1
Helsmoortel C, Vulto-van Silfhout AT, Coe BP, et al. «A SWI/SNF-related autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP». Nat Genet. 2014;46(4):380–384.
PMID 24531329

Síndrome de MED13L MED13L · 12q24.21

Prevalencia <100 casos · DI moderada-grave · Hipotonía · Dismorfias faciales leves

1
van Haelst MM, Monroe GR, Pottinger C, et al. «Further confirmation of the MED13L haploinsufficiency syndrome». Eur J Hum Genet. 2015;23(1):135–138.
PMID 24781757

Síndrome de Mowat-Wilson ZEB2 · 2q22.3

Prevalencia <50 casos estimados / prevalencia desconocida · Microcefalia · Enfermedad de Hirschsprung · DI grave

1
Mowat DR, Wilson MJ, Goossens M. «Mowat-Wilson syndrome». J Med Genet. 2003;40(5):305–310.
PMID 12746390

Síndrome de KBG ANKRD11 · 16q24.3

Prevalencia <200 casos · Macrodontia incisivos superiores · Talla baja · DI leve · Costillas adicionales

1
Brancati F, Sarkozy A, Dallapiccola B. «KBG syndrome». Orphanet J Rare Dis. 2006;1:50.
PMID 17184543

Síndrome de Pallister-Killian Tetrasomía 12p · isocromosoma 12p

Prevalencia 1:16.000–40.000 · Hipopigmentación · DI severa · Cardiopatías · Epilepsia

1
Kostanecka A, Close LB, Izumi K, Krantz ID, Pipan M. «Developmental and behavioral characteristics of individuals with Pallister-Killian syndrome». Am J Med Genet A. 2012;158A(12):3018–3025.
PMID 23169773

Síndrome de Koolen-de Vries KANSL1 · 17q21.31

Prevalencia 1:16.000–40.000 · DI leve-moderada · Personalidad amigable · Cardiopatías · Epilepsia leve

1
Koolen DA, Vissers LE, Pfundt R, et al. «A new chromosome 17q21.31 microdeletion syndrome associated with a common inversion polymorphism». Nat Genet. 2006;38(9):999–1001.
PMID 16906163
2
Koolen DA, Kramer JM, Neveling K, et al. «Mutations in the chromatin modifier gene KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome». Nat Genet. 2012;44(6):639–641.
PMID 22544363

Síndrome de Coffin-Siris ARID1B · BAF-complejo SWI/SNF

Prevalencia <200 casos · Hipoplasia 5.ª falange/uña · DI leve-moderada · Rasgos faciales toscos

1
Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, et al. «Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome». Nat Genet. 2012;44(4):376–378.
PMID 22426308

Síndrome de Kleefstra EHMT1 · 9q34.3

Prevalencia <500 casos · DI moderada · Apariencia infantil · Cardiopatía · Conducta autista

1
Kleefstra T, Brunner HG, Amiel J, et al. «Loss-of-function mutations in euchromatin histone methyl transferase 1 (EHMT1) cause the 9q34 subtelomeric deletion syndrome». Am J Hum Genet. 2006;79(2):370–377.
PMID 16826528

Síndrome de Tatton-Brown-Rahman DNMT3A · 2p23.3

Prevalencia Muy raro (~0,7% DI) · Sobrecrecimiento · Macrocefalia · DI moderada · Riesgo leucemia mieloide aguda

1
Tatton-Brown K, Seal S, Ruark E, et al. «Mutations in the DNA methyltransferase gene DNMT3A cause an overgrowth syndrome with intellectual disability». Nat Genet. 2014;46(4):385–388.
PMID 24614070

Síndrome de PACS1 PACS1 · 11q13.1 · mutación recurrente p.Arg203Trp

Prevalencia <200 casos · DI leve-moderada · Fisura palatina · Dismorfias faciales

1
Schuurs-Hoeijmakers JH, Oh EC, Vissers LE, et al. «Recurrent de novo mutations in PACS1 cause defective cranial-neural-crest migration and define a recognizable intellectual-disability syndrome». Am J Hum Genet. 2012;91(6):1122–1127.
PMID 23159249

Síndrome de WAC WAC · 10p11.23

Prevalencia <200 casos · DI · Trastorno conductual · Epilepsia · Hiperactividad

1
DeSanto C, D'Aco K, Araujo GC, et al. «WAC loss-of-function mutations cause a recognisable syndrome characterised by dysmorphic features, intellectual disability, epilepsy and behavioural problems». J Med Genet. 2015;52(12):843–849.
PMID 26475418

Síndrome de SETBP1 SETBP1 · 18q12.3 (haploinsuficiencia)

Prevalencia Muy raro · Ausencia de habla o habla muy limitada · DI moderada · Dismorfias leves

1
Coe BP, Witherspoon K, Rosenfeld JA, et al. «Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay». Nat Genet. 2014;46(10):1063–1071.
PMID 25217958

Síndrome de Floating-Harbor SRCAP · 16p11.2

Prevalencia <500 casos · Talla muy baja · Cara triangular · Retraso habla · Dedos cortos

1
Hood RL, Lines MA, Nikkel SM, et al. «Mutations in SRCAP, encoding SNF2-related CREBBP activator protein, cause Floating-Harbor syndrome». Am J Hum Genet. 2012;90(2):308–313.
PMID 22305526

Síndrome de Xia-Gibbs AHDC1 · 1p36.11

Prevalencia <200 casos · DI moderada-severa · Hipotonía · Retraso del habla · Apnea obstructiva del sueño

1
Xia F, Bainbridge MN, Tan TY, et al. «De novo truncating mutations in AHDC1 in individuals with syndromic expressive language delay, hypotonia, and sleep apnea». Am J Hum Genet. 2014;94(5):784–789.
PMID 24791903

Síndrome de Schaaf-Yang MAGEL2 · 15q11.2 (región PWS)

Prevalencia <100 casos · Fenotipo similar a Prader-Willi · Artrogriposis · TEA · DI variable

1
Schaaf CP, Blazo M, Bhatt SS, et al. «Truncating mutations of MAGEL2 cause Prader-Willi phenotypes and autism». Nat Genet. 2013;45(11):1405–1408.
PMID 24076603

Síndrome de Cantú ABCC9 / KCNJ8 · canales KATP

Prevalencia ~1:65.000 · Hipertricosis · Cardiopatía · Edema · Soplo cardíaco · Glibenclamida en ensayo

1
Grange DK, Nichols CG, Singh GK. «Cantu syndrome and related disorders». GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington, 2014.
GeneReviews NBK174631

Síndrome de Temple 14q32 (región imprintada) · UPD(14)mat

Prevalencia 1:1.000.000 · Baja talla · Hipotonía neonatal · Pubertad precoz · DI leve

1
Kagami M, Nagasaki K, Kosaki R, et al. «Temple syndrome: comprehensive molecular and clinical findings in 32 Japanese patients». Genet Med. 2017;19(12):1356–1366.
PMID 28749477

Síndrome de AHC (hemiplejia alternante de la infancia) ATP1A3 · 19q13.2

Prevalencia ~1:1.000.000 · Crisis hemipléjicas alternantes desde el lactante · Epilepsia · DI variable

1
Heinzen EL, Swoboda KJ, Hitomi Y, et al. «De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood». Nat Genet. 2012;44(9):1030–1034.
PMID 22842232

Síndrome de FOXP1 FOXP1 · 3p13

Prevalencia Raro · Retraso severo del lenguaje · DI leve-moderada · Rasgos autistas · Macrocefalia relativa

1
Horn D, Kapeller J, Rivera-Brugués N, et al. «Identification of FOXP1 deletions in three unrelated patients with mental retardation and significant speech and language deficits». Hum Mutat. 2010;31(11):E1851–E1860.
PMID 20848658

Síndrome de Wiedemann-Steiner KMT2A · 11q23.3

Prevalencia <200 casos · Talla baja · Hipertricosis cubital · DI leve-moderada

1
Jones WD, Dafou D, McEntagart M, et al. «De novo mutations in MLL cause Wiedemann-Steiner syndrome». Am J Hum Genet. 2012;91(2):358–364.
PMID 22795537

Síndrome de SETD5 SETD5 · 3p25.3

Prevalencia Raro (~0,7% DI) · DI moderada · TEA · TDAH · Dismorfias faciales leves

1
Osumi N, Takahashi H, Okazaki T, et al. «Characterization of the SETD5 gene and its therapeutic potential for the treatment of MRD23». Hum Mol Genet. 2021;30(R1):R29–R36.
PMID 33576415

Síndrome de POLG (Alpers) POLG · 15q26.1 · ADN polimerasa gamma

Prevalencia 1:50.000–200.000 · Epilepsia refractaria · Degeneración hepatocerebral · Inicio lactante-adulto joven

1
Saneto RP, Cohen BH, Copeland WC, Naviaux RK. «Alpers-Huttenlocher syndrome». Pediatr Neurol. 2013;48(3):167–178.
PMID 23337000

Síndrome de Coffin-Lowry RPS6KA3 · Xp22.2 · dominante ligado al X

Prevalencia 1:50.000–100.000 · DI severa en varones · Dedos cónicos · Escoliosis · Episodios de caída estimulo-inducidos

1
Hanauer A, Young ID. «Coffin-Lowry syndrome: clinical and molecular features». J Med Genet. 2002;39(10):705–713.
PMID 12362025

Síndrome de Bohring-Opitz ASXL1 · 20q11 · exón 12

Prevalencia <100 casos descritos · Trigonocefalia · Postura en flexión de codos · DI grave

1
Hoischen A, van Bon BW, Rodríguez-Santiago B, et al. «De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome». Nat Genet. 2011;43(8):729–731.
PMID 21706002
2
Russell B, Johnston JJ, Biesecker LG, et al. «Clinical management of patients with ASXL1 mutations and Bohring-Opitz syndrome, emphasizing the need for Wilms tumor surveillance». Am J Med Genet A. 2015;167A(9):2122–2131.
PMID 25898914

Síndrome de CTCF CTCF · 16q22

Muy raro · DI leve-moderada · Microcefalia · Rasgos autistas

1
Gregor A, Oti M, Kouwenhoven EN, et al. «De novo mutations in the genome organizer CTCF cause intellectual disability». Am J Hum Genet. 2013;93(1):124–131.
PMID 23746550
2
Konrad EDH, Nardini N, Caliebe A, et al. «CTCF variants in 39 individuals with a variable neurodevelopmental disorder broaden the mutational and clinical spectrum». Genet Med. 2019;21(12):2723–2733.
PMID 31239556

Síndrome DOORS TBC1D24 · 16p13 · bialélico

Ultrararo · Sordera · Onicodistrofia · Osteodistrofia · DI · Epilepsia

1
Campeau PM, Hennekam RC; DOORS syndrome collaborative group. «TBC1D24-Related Disorders». En: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2015.
PMID 25719194
2
Ramdhani D, Lestari HI. «Deafness, onychodystrophy, osteodystrophy, mental retardation, and seizures (DOORS) syndrome: a new case report from Indonesia and review of the literature». Pan Afr Med J. 2020;36:307.
PMID 32969800

Síndrome MPPH / MCAP (megalencefalia por AKT3) AKT3 · 1q44

Ultrararo · Megalencefalia · Polimicrogiria · Epilepsia · No confundir con síndrome de Aymé-Gripp (gen MAF)

1
Rivière JB, Mirzaa GM, O'Roak BJ, et al. «De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes». Nat Genet. 2012;44(8):934–940.
PMID 22729224
2
Poduri A, Evrony GD, Cai X, et al. «Somatic activation of AKT3 causes hemispheric developmental brain malformations». Neuron. 2012;74(1):41–48.
PMID 22500628

Síndrome de Birk-Barel KCNK9 · 8q24 · imprinting materno

<25 casos descritos · Hipotonía congénita · DI · Rasgos faciales dismórficos

1
Barel O, Shalev SA, Ofir R, et al. «Maternally inherited Birk Barel mental retardation dysmorphism syndrome caused by a mutation in the genomically imprinted potassium channel KCNK9». Am J Hum Genet. 2008;83(2):193–199.
PMID 18678320
2
Graham JM Jr, Zadeh N, Kelley M, et al. «KCNK9 imprinting syndrome—further delineation of a possible treatable disorder». Am J Med Genet A. 2016;170(10):2632–2637.
PMID 27339249

Síndrome de TBCK TBCK · 4q24 · bialélico

Ultrararo · Hipotonía grave · Atrofia cerebral progresiva · Mutación fundadora "Boricua" en Puerto Rico

1
Bhoj EJ, Li D, Harr M, et al. «Mutations in TBCK, encoding TBC1-domain-containing kinase, lead to a recognizable syndrome of intellectual disability and hypotonia». Am J Hum Genet. 2016;98(4):782–788.
PMID 27040691
2
Chong JX, Caputo V, Phelps IG, et al. «Recessive inactivating mutations in TBCK, encoding a Rab GTPase-activating protein, cause severe infantile syndromic encephalopathy». Am J Hum Genet. 2016;98(4):772–781.
PMID 27040692

Síndrome MIRAGE SAMD9 · 7q21 · ganancia de función

Ultrararo · Mielodisplasia · Infecciones recurrentes · Hipoplasia suprarrenal · Restricción del crecimiento

1
Narumi S, Amano N, Ishii T, et al. «SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7». Nat Genet. 2016;48(7):792–797.
PMID 27182967
2
Buonocore F, Kühnen P, Suntharalingham JP, et al. «Somatic mutations and progressive monosomy modify SAMD9-related phenotypes in humans». J Clin Invest. 2017;127(5):1700–1713.
PMID 28368280

Síndrome de HIST1H1E (Rahman) HIST1H1E · 6p22 · dominante

Ultrararo · Sobrecrecimiento · Macrocefalia · DI moderada · Rasgos faciales característicos

1
Tatton-Brown K, Loveday C, Yost S, et al. «Mutations in epigenetic regulation genes are a major cause of overgrowth with intellectual disability». Am J Hum Genet. 2017;100(5):725–736.
PMID 28475857
2
Burkardt DD, Zachariou A, Loveday C, et al. «HIST1H1E heterozygous protein-truncating variants cause a recognizable syndrome with intellectual disability and distinctive facial gestalt: a study to clarify the HIST1H1E syndrome phenotype in 30 individuals». Am J Med Genet A. 2019;179(10):2049–2055.
PMID 31400068

Síndrome de CHARGE — variante grave CHD7 · 8q12 · mutación truncante

~30% de casos CHARGE · Sordoceguera · Cardiopatía compleja grave

1
Hale CL, Niederriter AN, Green GE, Martin DM. «Atypical phenotypes associated with pathogenic CHD7 variants and a proposal for broadening CHARGE syndrome criteria». Am J Med Genet A. 2016;170A(2):344–354.
PMID 26540237

BibliografíaBibliographyBibliografia